相比人工牛黄的原料生产混乱，人工牛黄的生产相对规范。但是，由于竞争激烈，很难保证部分人工牛黄生产企业不“剑走偏锋”。
承包弱化的不仅仅是规则
年6月3日，CFDA公布了关于重庆格瑞林药业有限公司和白云山东泰商丘药业有限公司违法生产人工牛黄原料药的通告，两家企业都是由于群众举报被飞行检查，飞行检查日期均于年4月14日开始，处理结果都是封存其库存人工牛黄原料药，收回相关《药品GMP证书》，责令企业召回已销售产品，对企业违法违规生产行为立案调查。公告要求使用上述两家企业人工牛黄原料药的相关制剂生产企业开展风险评估，发现问题及时上报所在地省级食品药品监管部门，必要时采取召回等风险管控措施，确保产品质量安全。
从公告的内容看，与业内多年举报的人工牛黄生产领域违规行为有关。
“关于个人承包有人工牛黄生产资质进行生产的违规行为，自年文号整顿以来一直就是业内公开的秘密，但是，这种痼疾却没有得到有效的遏制。”国内某人工牛黄生产企业负责人王先生说，随着举报与地方保护主义轮番交替，目前的个人承包行为越来越隐秘。
起初的承包相对简单，就是利用有资质的企业进行人工牛黄生产，承包人向企业缴纳一定的费用。上述公告中，重庆格瑞林药业有限公司“为承包人提供生产厂房和检验仪器，承包人负责原材料的采购、生产过程及成品销售。企业按销售金额的2.5%～3%向承包人收取费用。”
“这种最原始的承包方式现在已经很少见。”王先生说，少数承包人承包人工牛黄生产企业后，并不在车间组织生产或者进行少量生产，而是在异地开设公司和办事处，利用被承包企业的资质文件等贴牌销售人工牛黄。“采取个人或异地公司的名义与使用人工牛黄的药品生产企业进行交易，避开监管视线。”
更有隐秘的承包者，是利用自己控制的上游原料公司，长年购进低质量、低含量原料生产人工牛黄，“自己给自己开票购进抵扣，生产成本进一步降低，然后利用价格优势攻城掠地。”王先生说，目前在安徽、河北等几个大的药材交易市场假冒的人工牛黄成品大量存在，经采购进行检验，胆酸、胆红素含量几乎为零，而且增色增重造假，类似情况屡禁不绝。
CFDA通报对白云山东泰商丘药业有限公司飞行检查验证了上述观点，“该产品物料唯一供应商为商丘天祥生物科技有限公司，生产地址为河南省商丘市新建南路号，系租用白云山东泰部分厂房。白云山东泰商丘药业有限公司质量部门……审计内容仅包括企业名称、性质、地址、物料名称、法人代表、营业执照、税务登记证、机构代码证和质量保证协议，未根据人工牛黄产品质量的属性对供应商生产设施及环境、质量管理等进行评估……经延伸检查，该供应商生产设施简陋、环境脏差，不能提供生产记录、检验记录等。”
王先生介绍，按照新修订GMP第十章第七节供应商的评估和批准的要求，“现场质量审计应当核实供应商资质证明文件和检验报告的真实性，核实是否具备检验条件。应当对其人员机构、厂房设施和设备、物料管理、生产工艺流程和生产管理、质量控制实验室的设备、仪器、文件管理等进行检查，以全面评估其质量保证系统。现场质量审计应当有报告。”
“当原料供应商和生产采购商是左手和右手的关系时，利益成为弱化规则的催化剂。”王先生说，供应商管理是物料管理的源头，是产品把控的第一关，如果这个源头有问题，后面就算做的再好都是白搭。
据介绍，近年来，随着业内持续举报，再加上有的地方保护难以为继，一些承包人逐渐采取各种方式进行“隐身”。南方某人工牛黄生产企业多年来一直存在承包行为，随着业内举报集中，年11月，通过改制，承包人变身企业“股东”，摆脱了“出租出借药品生产许可证、药品批准文号”的嫌疑。
工艺变更或危及儿童用药安全
据了解，不严格按照执行生产规程、擅自改变生产工艺在很多中药生产企业都不同程度存在。
新修订GMP条款第条规定，制剂的工艺规程的内容至少应当包括：生产处方、生产操作要求、包装操作要求三个部分，其中第二部分是生产环节中事关产品质量的重中之重。根据GMP要求，生产操作要求包括以下内容：1.对生产场所和所用设备的说明(如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等)；2.关键设备的准备(如清洗、组装、校准、灭菌等)所采用的方法或相应操作规程编号；3.详细的生产步骤和工艺参数说明(如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等)；4.所有中间控制方法及标准；5.预期的最终产量限度，必要时，还应当说明中间产品的产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度；6.待包装产品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件；7.需要说明的注意事项。
“上述7个方面只要有一个方面出现纰漏，药品生产环节的质量就无从保证。”王先生说，从法律层面上看，现场操作与工艺规程、注册工艺不一致都属于不按照工艺生产，是擅自更改工艺。
企业之所以更改生产工艺，主要是研发期间急功近利，中试没有认真验证，就编造近乎完美数据进行申报，为应付规模化生产出现的问题重新对工艺进行设计。“不按注册工艺生产的原料药不是假药，至少应该是劣药。”王先生说，这种行为在人工牛黄领域也存在，CFDA去年对重庆格瑞林药业有限公司的飞检公告，就明确指出其未严格按照《人工牛黄工艺规程》、人工牛黄药品注册资料规定的生产人工牛黄。
企业为什么要擅自改变生产工艺？有业内人士指出，药企改变生产工艺主要是通过改变生产工艺，偷工减料，节省生产成本提高利润。例如在年轰动一时的“银杏叶事件”中，起因正是在一次CFDA的飞行检查，发现有银杏叶提取物生产企业私自改变提取工艺，将提取溶剂从稀乙醇换为稀盐酸，为银杏叶制剂的有效性和安全性埋下隐患。据报道，不法企业改变这项生产工艺，每吨银杏叶提取物能节省元成本，还缩短了工艺流程时间。当然，生产工艺改变也不排除是一些药企在实际生产时因环境和设备变化，与实验室数据不一，导致对生产工艺做出调整或改进。
“重庆格瑞林药业有限公司在实际生产操作中，胆红素、胆酸、牛胆粉、胆固醇、葡萄糖酸钙称量前未进行粉碎过目筛操作。球磨时间为6小时，球磨后过目筛，然后再混合。而该公司《人工牛黄工艺规程》、人工牛黄药品注册申报资料要求胆红素、胆酸等称量前进行粉碎过目筛操作，球磨时间为5小时，球磨结束过目筛后混合。”王先生说，这样做一是可以偷工减料、降低成本；二是生产出来的产品在粒度比注册工艺要求大。“目数越大，粒度越小。人工牛黄是粉状，粒度越小越好，在成品药里面相对的溶解性、崩解度越好。”
据了解，年8月11日，CFDA发布《关于开展药品生产工艺核对工作的公告（征求意见稿）》，要求药品生产企业对每个批准上市药品的生产工艺（中药为制法）开展自查，自查内容为药品的实际生产工艺与报经食品药品监管部门批准的生产工艺是否一致。对检查中发现实际生产工艺与食品药品监管部门批准的生产工艺不一致的，依据《中华人民共和国药品管理法》第四十八条第二款的有关规定，其所生产的药品按假药论处。
“部分人工牛黄生产企业不严格执行GMP，还包括未对部分主要物料供应商进行审计、物料和产品的追溯性问题、编造生产记录等。”王先说，这些都会影响人工牛黄的质量与安全，进而造成部分中成药系统性的风险。
经查CFDA网站，人工牛黄目前国内共有22家原料药企业生产，但是使用人工牛黄原料做制剂的厂家有家，主要制剂品种18个：人工牛黄甲硝唑胶囊、人工牛黄片、复方小儿退热栓、牛黄上清软胶囊(人工牛黄方)、小儿氨酚黄那敏片、小儿氨酚黄那敏颗粒、氯芬黄敏片、磺啶冰黄片、复方氨酚那敏颗粒、氨咖黄敏胶囊、小儿氨咖黄敏颗粒、小儿氨酚烷胺颗粒、小儿氨酚黄那敏片、氯芬黄敏片、复方氨酚烷胺片、复方氨酚烷胺胶囊、复方氨酚烷胺分散片、氨金黄敏颗粒。
这些品种可以说是清热去火、治疗感冒方面的当家“花旦”。其中“小儿氨酚黄那敏”在小儿感冒药中名列前茅，某网站连续多年举办的小儿感冒药品牌评选，8个上榜品牌中就有三个是“小儿氨酚黄那敏”。
“假设人工牛黄的生产出了问题，这些儿童用药的质量怎能保证？”王先生问道。
来源：医药质量公号
食药法苑
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